重庆大学附属肿瘤医院肿瘤精准医学研究中心发现：“敲除MEF2D基因的表达，肝癌免疫治疗效果显著提升”

近年来，免疫疗法成为治疗恶性肿瘤的利器。它在乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等取得了令人满意的疗效。但对于治疗难度大、复发率高、治疗手段有限的肝癌，效果却有待进一步提高。

国家科技部重点研发计划首席科学家、重庆大学附属肿瘤医院肿瘤精准医学研究中心主任钱程教授带领团队耗时近5年，通过高通量RNA测序，以及小鼠异种移植模型试验等研究发现，肝癌细胞中干扰MEF2D基因可以调控PD-L1的表达，并影响肝癌免疫逃逸，促进肿瘤浸润性淋巴细胞的抗肿瘤效果。简单的说，敲除MEF2D基因的表达，肝癌免疫治疗效果得以显著提升，可以缩小肿瘤细胞，抑制肝癌的进展，从而显著提高生存期。研究成果近日在国际学术顶尖期刊《gastroenterology》（影响因子19.233）上发表。

肝癌被称为“癌中之王”。相关统计数据显示，其死亡率在所有恶性肿瘤中高居第二位。在我国，肝癌也是60岁以下男性最常见且致死率最高的肿瘤。据了解，因为隐秘性强，早期表现不明显，而出现黄疸、腹水、肝区疼痛等症状时，80%以上肝癌发现时已是中晚期，错过了最佳治疗窗口。此外，肝癌相关的治疗手段有限且疗效不理想。早期肝癌以手术切除、肝移植以及射频消融术为主，但复发率较高；中期肝癌的治疗手段多为肝动脉化疗栓塞或放射栓塞，患者生存期也小于20个月；对于晚期肝癌，如果没有有效治疗手段，患者的中位生存期仅7个月。

钱程教授表示，近年来，肿瘤免疫领域的深入研究明确了一系列免疫检查点分子在肿瘤免疫逃逸中的作用。例如PD-1/ PD-L1，作为被T细胞识别的第二信号抑制T细胞活化和增殖，帮助肿瘤细胞躲避免疫监视，为此，探索了众多免疫治疗策略。“免疫治疗在乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗中取得了令人满意的疗效。不过，对于肝癌而言，疗效却有待进一步提高。”

“靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法在肝癌的治疗中展现了应用前景，但要改善大部分肝癌对该疗法不敏感的现状，还需要对肝癌免疫逃逸机制进行深入研究。”钱程教授说。

以往的研究发现，肌细胞增强因子作为一个被广泛研究的转录因子家族，参与并调控肌肉和神经发育过程。值得一提的是，该家族成员中，MEF2D的蛋白结构特异性以及在肿瘤中的作用逐渐被人们关注，大量文献表明MEF2D与肿瘤进展关系密切。

钱程教授说，前期研究发现，MEF2D参与肿瘤细胞周期，细胞凋亡，上皮-间充质转化等多个环节的调控过程，具有增强肿瘤血管生成进而促进肿瘤进展的作用。MEF2D不仅调控肿瘤细胞自身生物学行为，也影响整个肿瘤微环境的塑造。另外，通过高通量RNA测序结合生物信息学分析还发现，肝癌细胞中MEF2D与PD-L1表达关系密切，也就是MEF2D表达越高，PD-L1表达也越高，T细胞数量越少，导致肿瘤细胞逃逸免疫的监视。

“我们综合分析研究现状，提出一个猜想：肝癌细胞中MEF2D可能调控PD-L1的表达，并影响肝癌免疫逃逸。”钱程教授说。

经过艰苦的探索和多方式研究，钱程教授团队得出结论，敲除MEF2D可以通过促进CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫过程抑制肝癌的进展，敲除或敲低MEF2D可显著抑制移植瘤生长并显著延长荷瘤小鼠的存活时间。该项研究成果有望为提高肝癌的免疫或综合治疗效果提供新的理论和实验依据，为筛选肝癌的靶向药物提供新思路。